江西“抗疫”医护故事放弃团圆无悔坚守

(抗击新型肺炎)江西“抗疫”医护故事:放弃团圆 无悔坚守

中新网南昌2月5日电 题:江西“抗疫”医护故事:放弃团圆 无悔坚守

瑞德西韦(GS-5734)是一款腺嘌呤类似物的药物前体,这一在研药物的结构与已经获批的艾滋病病毒(HIV)逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。

王建宁是南昌大学第一附属医院护理部主任,从事护理岗位工作长达30余年。原计划今年春节去北京看望待产的女儿,但在接到单位发出的疫情防控紧急通知后,她退掉了前往北京的车票。

“脱掉防护服之后的我呢?”

“疫情就是命令,我得待在医院工作,等你生宝宝了,我一定过去陪你……”挂断电话,王建宁想发条信息跟女儿再解释一下,却收到了女儿的回信:妈,您一定要保重身体哦,永远爱你的女儿。

此次评论文章基于另两种人类冠状病毒引发的感染SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)的治疗经验,重点讨论了重新利用已被批准用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的现有抗病毒药物治疗治疗2019-nCoV的可能性,其中的一些药物目前已经进入临床试验。

李钟冰(右)与同事一起合影。南昌大学第一附属医院供图 

在一种SARS病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(PDB:6NUR,3H5Y)中,一个药物结合“口袋”能够被突出显示出来(上图b)。

针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP),文章综述了一些已经获批的和在研的核苷类似物药物,它们可能具有治疗新冠病毒的潜力。这些药物包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,它们能够被RdRP使用合成RNA链,在包括人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。

瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS病毒表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。

目前,这款药的抗病毒疗法已经进入临床试验阶段,相关机构正在全球范围内招募2019-nCoV患者。相关疗法为:将法匹拉韦与干扰素α(ChiCTR2000029600)或baloxavir marboxil(ChiCTR2000029544,一种获批的甲型和乙型流感病毒的小分子抑制剂)联用。

疫情暴发的同时,相关药物研究及专利申请的关注度日益上升。2月4日,中科院武汉病毒所官网发布消息称,中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心、军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心,在1月21日申报了抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)的中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。

除了以上四种受关注较多的药物,有报道指出已经获批的蛋白酶抑制剂(disulfiram、lopinavir和ritonavir)对SARS和MERS也表现出活性。Disulfiram在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜样蛋白酶,然而目前缺乏临床证据。

新冠病毒是一种单链RNA正链包膜乙型冠状病毒。与SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)病毒类似,2019-nCoV基因编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。

因此,文章认为将已有的MERS和SARS病毒抑制剂“老药新用”是合理的,可能用于治疗2019-nCoV。

因为HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而2019-nCoV蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,此外,HIV蛋白酶抑制剂被特别优化以适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性,但在冠状病毒蛋白酶中没有这种C2对称性“口袋”。

“我做的这些不算什么,那些奋战在一线工作人员,他们做的更多,他们克服的困难也更难。”王建宁如是说道。

法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它能有效抑制埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外实验中,它对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中的2019-nCoV具有活性。

然而值得一提的是,虽然在过去50年里,研究人员在靶向宿主的小分子药物开发上做出很多尝试,但是只有治疗HIV的maraviroc获得了FDA(美国食品药品监督管理局)批准。

直面确诊的患者,是否害怕?李钟冰摇摇头说:“我不怕,既然选择了这行,就有这个责任和义务。只是家人很担心我,女朋友也因为这件事几度担心落泪,但她每次视频时依然鼓励我、支持我。”

另外,如果HIV蛋白酶抑制剂改变宿主途径间接干扰了冠状病毒感染,那么其效力仍然是一个问题。

“全副武装”的刘桂莲。南昌大学第一附属医院供图 

此外,获批治疗腹泻的硝唑尼特(nitazoxanide)也表现出抑制新冠病毒的活性。

Galidesivir(BCX4430)是一款最初开发用于治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在接受早期临床研究的安全性检测,并且正在被评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究(preclinical studies)中,它表现出对多种RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。

已获批用于治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染的聚乙二醇化干扰素α-2a和α-2b,它们可能可以刺激2019-nCoV感染患者的先天抗病毒反应。

美国首例患者的应用报道后引发中国国内对瑞德西韦的极大关注。自2月初开始,两项3期临床试验已经启动,检验静脉注射瑞德西韦治疗新冠病毒感染患者的疗效(第1天200mg,接下来的9天每天100 mg),预计将在今年4月完成。

现有病床及设施无法满足患者需求时,王建宁就立马联系开通新病房,备好抢救仪器,调度二线备班,启动应急人员。人手不够时她就自己上,搬运物资、铺床叠被、预定盒饭,为一线工作人员做好后勤保障。

该评论文章作者为中南大学湘雅公共卫生学院副教授、生物医学博士李广迪与比利时雷加医学研究所的抗病毒药物专家Erik De Clercq。他们认为,有望用于控制或预防2019-nCoV感染的几种方法包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、多肽、干扰素疗法和小分子药物。由于开发新疗法可能需要数月至数年,因此,从“老药”中寻找潜力药物是重要策略。

利巴韦林(俗称病毒唑)是一种获批治疗丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤类似物。它曾经被评估治疗SARS和MERS患者,然而在高剂量时其导致的贫血等副作用可能很严重。这款药物能否对新冠病毒产生足够的活性尚未得到确定。

刺突蛋白也是一个很有潜力的靶点。Griffithsin是一种从红藻中提取的凝集素,它能够与HIV糖蛋白120和SARS-nCoV刺突蛋白等多种病毒糖蛋白表面的寡糖相结合。作为预防HIV的凝胶或灌肠剂,Griffithsin已在I期临床试验中进行了测试,但对于2019-nCoV的治疗或预防,刺突蛋白抑制剂的效力和递送途径需要被重新评估。

然而值得注意的是,HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶具有争议性。

丈夫工作在外地,孩子一个刚上初中,一个才进幼儿园,面对严峻的疫情防控形势,刘桂莲毅然投身于“抗疫”一线的隔离病房。大年初二晚上才接到通知的她,离开难得团圆的家人,在大年初三的凌晨回到南昌,并在当天上午走进隔离病房。

近期,视频通话成了李钟冰和女友联系的主要方式:

作为一名经历了SARS严峻考验的护理人,王建宁在建立流程制度、人员调度、物资储备、病房布置、设备调试等方面,逐一进行了妥善安排。

疫情打乱了李钟冰的计划,在回家团圆和责任使命中,他选择了后者。大年初三,主动请缨的李钟冰踏进了隔离病房。

眼下不见硝烟的疫情阻击战在中国全面打响,坚守在一线抗“疫”的各行各业人员备受外界关注。在江西,许多医务人员放弃与家人团聚的假期,主动坚守岗位“抗疫”。

夜以继日、黑白颠倒的工作,让刘桂莲的睡眠并不太好,但不管何时醒来,她做的第一件事儿总是查看疫情动态。“疫情会很快过去的,妈妈不久就能平安回家。”她在家庭视频通话中鼓励着两个孩子。(完)

已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能通过靶向宿主抑制新冠病毒。例如,已经获批的免疫调节剂氯喹(chloroquine),显示出对新冠病毒的抑制能力。它目前在一项开放标签临床试验中接受检验(ChiCTR2000029609)。

女儿在电话中用撒娇的声音表达着“不满”:“妈,您都好多年没有陪我过年了,不是说好了嘛,今年您来北京陪我过年。”

其他已获批的蛋白酶抑制剂

对2019-nCoV基因组序列的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的催化位点具有高度保守性,且与SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。此外,2019-nCoV、SARS和MERS病毒酶的药物结合“口袋”可能具有保守性。

“是你的新郎。待我归来,娶你可好?”

“等你生宝宝了,我一定过去陪你”

刺突蛋白(结构蛋白)是病毒入侵细胞不可缺少的部分,另外4个非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,因此这5种蛋白被认为是开发抗病毒药物的重要靶标

与王建宁一样,南昌大学第一附属医院急诊科护士李钟冰也食言了。与女友相恋九年的他原本已经买好了车票,去拜见女友父母,打算今年和女朋友订婚。

“我们来猜个谜语吧,雪融化后是什么?”

文章指出,最先暴发于中国武汉的新冠肺炎疫情引发广泛关注。2019-nCoV传播迅速,当前,在全球四大洲的25个国家或地区已有超过4万例患者确诊,死亡风险约为2%。

上图a展示了一种2019-nCoV的基因组(GenBank ID:MN908947.3),研究表明,针对新冠病毒可能的药物靶标位于蛋白质的编码区。

去一线看望值班人员是王建宁每天例行的工作之一。听闻新进隔离病房的部分护士内心多少有些焦虑与不安,她便和这些护士逐个谈心,鼓励大家。2月3日天刚亮,王建宁来到隔离病房看望一线护理人员,和护士一起为患者分发早餐。

一项近期的细胞培养研究表明,该药物在对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中2019-nCoV具有抑制作用。据报道,美国首例2019-nCoV患者于1月6日接受静脉注射瑞德西韦后效果明显。

临床试验已经启动,比如,用于治疗丙肝病毒感染(HCV)的聚乙二醇化干扰素与利巴韦林(ribavirin)组合疗法试验已经获批。然而,目前并不清楚聚乙二醇化干扰素与核苷类似物在治疗新冠病毒时是否会产生协同效应。由于皮下注射干扰素与多种副作用相关,这一组合疗法需要对患者进行密切的监控,根据患者的反应,可能需要降低剂量或者中止治疗。

因为疫情,答应陪女儿一起过年的王建宁食言了。

尽管贴了鼻贴,但长时间佩戴N95口罩鼻子还是长了压疮;带上护目镜,不断有雾气覆盖,只能透过缝隙进行工作。李钟冰笑称,他工作在“云里雾里”。

“妈妈,爸爸给我和弟弟讲了南丁格尔的故事,南丁格尔是克里米亚战争中的天使,妈妈是抗击病毒的天使。”这是一通平常的视频通话。电话这头的刘桂莲是南昌大学第一附属医院泌尿外科一名护士,电话那头是她的丈夫和两个儿子。

根据传染性疾病的要求,护士需负责病房内的几乎一切,小到烧开水、做清洁,大到抽血检测、输液喂药。工作的忙碌程度,让刘桂莲想起了17年前的场景。当年主动请缨到非典发热病房坚守,如今又出现在“抗疫”战场上。

“疫情会很快过去的,妈妈不久就能平安回家”

“待我归来,娶你可好?”